Miễn dịch ung thư là gì? Các nghiên cứu khoa học liên quan

Định nghĩa và khái quát về miễn dịch ung thư

Miễn dịch ung thư là lĩnh vực nghiên cứu về cách hệ miễn dịch của cơ thể nhận diện, giám sát và tiêu diệt tế bào ung thư thông qua cơ chế miễn dịch tự nhiên và miễn dịch thu được. Đây là quá trình sinh học phức tạp bao gồm nhiều thành phần tế bào và phân tử tương tác nhằm loại bỏ các tế bào ác tính tiềm năng trước khi chúng phát triển thành khối u lâm sàng.

Hệ miễn dịch có khả năng phát hiện các dấu hiệu bất thường trên bề mặt tế bào ung thư thông qua các kháng nguyên đặc hiệu, từ đó kích hoạt chuỗi phản ứng miễn dịch nhằm phá hủy tế bào này. Tuy nhiên, tế bào ung thư có thể tiến hóa để trốn tránh sự phát hiện của hệ miễn dịch bằng cách ức chế các tín hiệu nhận diện hoặc tạo môi trường vi mô ức chế miễn dịch.

Miễn dịch ung thư đóng vai trò then chốt trong sinh bệnh học ung thư và là nền tảng cho các chiến lược điều trị tiên tiến như liệu pháp miễn dịch, trong đó hệ miễn dịch được kích hoạt hoặc điều chỉnh để tăng cường khả năng tấn công tế bào ung thư. Liệu pháp này đang trở thành một trong bốn trụ cột chính của điều trị ung thư hiện đại, bên cạnh phẫu thuật, hóa trị và xạ trị.

Cơ sở sinh học của đáp ứng miễn dịch chống ung thư

Đáp ứng miễn dịch chống ung thư được hình thành từ hai nhánh chính: miễn dịch bẩm sinh (innate immunity) và miễn dịch thu được (adaptive immunity). Miễn dịch bẩm sinh phản ứng nhanh chóng với tế bào lạ mà không cần nhận diện đặc hiệu, trong khi miễn dịch thu được tạo ra phản ứng đặc hiệu nhờ sự học hỏi và ghi nhớ kháng nguyên.

Các tế bào chính tham gia trong đáp ứng miễn dịch chống ung thư bao gồm:

• Tế bào NK (natural killer): tiêu diệt tế bào có biểu hiện kháng nguyên bất thường hoặc giảm biểu hiện MHC-I.
• Tế bào T gây độc (CD8⁺): nhận diện kháng nguyên ung thư được trình diện qua MHC-I và gây apoptosis cho tế bào mục tiêu.
• Tế bào T hỗ trợ (CD4⁺): điều tiết hoạt động của CD8⁺ và tế bào B.
• Tế bào trình diện kháng nguyên (APCs): như tế bào tua, đại thực bào – giữ vai trò kích hoạt ban đầu tế bào T.

Kháng nguyên ung thư được chia thành hai nhóm chính:

• Tumor-specific antigens (TSAs): kháng nguyên mới phát sinh do đột biến, không có ở mô bình thường.
• Tumor-associated antigens (TAAs): kháng nguyên có ở mô bình thường nhưng biểu hiện quá mức hoặc sai vị trí trong tế bào ung thư.

Thông qua phức hợp MHC, các kháng nguyên này được trình diện cho tế bào T để khởi phát đáp ứng miễn dịch đặc hiệu. Quá trình này là bước khởi đầu quan trọng trong việc hình thành trí nhớ miễn dịch và ngăn ngừa tái phát khối u sau điều trị.

Quá trình miễn dịch ung thư và chu trình miễn dịch ung thư

Chu trình miễn dịch ung thư (Cancer-Immunity Cycle) là mô hình sinh học được đề xuất bởi Chen & Mellman (2013), mô tả quá trình hệ miễn dịch nhận diện, tấn công và ghi nhớ tế bào ung thư thông qua bảy giai đoạn nối tiếp nhau. Mô hình này là cơ sở lý thuyết của các liệu pháp miễn dịch hiện đại.

7 bước trong chu trình miễn dịch ung thư gồm:

1. Giải phóng kháng nguyên ung thư từ tế bào bị tiêu diệt.
2. Trình diện kháng nguyên bởi tế bào tua tại hạch lympho.
3. Hoạt hóa tế bào T đặc hiệu với kháng nguyên ung thư.
4. Di chuyển tế bào T đến vị trí mô khối u.
5. Thâm nhập mô khối u bởi tế bào T.
6. Nhận diện tế bào ung thư thông qua MHC-I và kháng nguyên.
7. Tiêu diệt tế bào ung thư và tiếp tục giải phóng kháng nguyên mới.

Chu trình này là vòng lặp liên tục và hiệu quả của nó phụ thuộc vào từng mắt xích. Nếu một bước bị ức chế hoặc thất bại (ví dụ: trình diện kháng nguyên kém, thiếu tế bào T hoạt hóa, môi trường ức chế miễn dịch), phản ứng miễn dịch toàn cục sẽ bị suy yếu. Chi tiết mô hình có thể tham khảo tại Cell – The Cancer Immunity Cycle.

Cơ chế né tránh miễn dịch của tế bào ung thư

Tế bào ung thư phát triển nhiều cơ chế để tránh bị phát hiện và tiêu diệt bởi hệ miễn dịch, góp phần tạo nên hiện tượng gọi là "immune evasion". Việc hiểu rõ các cơ chế này là điều kiện tiên quyết để thiết kế các liệu pháp miễn dịch hiệu quả hơn.

Một số cơ chế phổ biến gồm:

• Giảm biểu hiện MHC-I: làm giảm khả năng trình diện kháng nguyên cho tế bào T gây độc.
• Tiết cytokine ức chế miễn dịch: như TGF-β, IL-10 nhằm làm giảm hoạt động tế bào T và NK.
• Tuyển mộ tế bào điều hòa miễn dịch: như Treg, MDSC – có vai trò làm suy yếu đáp ứng miễn dịch đặc hiệu.
• Biểu hiện checkpoint miễn dịch: như PD-L1 để ức chế hoạt hóa tế bào T qua tương tác PD-1.

Môi trường vi mô khối u (tumor microenvironment – TME) là nơi lý tưởng để tế bào ung thư phát huy cơ chế này. TME chứa nhiều yếu tố bất lợi cho hệ miễn dịch như nồng độ O₂ thấp, pH thấp, tích tụ lactate, và sự hiện diện của các tế bào ức chế miễn dịch. Do đó, việc cải thiện điều kiện TME là một chiến lược hỗ trợ cho liệu pháp miễn dịch hiệu quả.

Các chiến lược miễn dịch trong điều trị ung thư

Miễn dịch trị liệu ung thư (cancer immunotherapy) là nhóm phương pháp điều trị sử dụng hệ miễn dịch để tấn công tế bào ung thư. Không giống hóa trị hoặc xạ trị nhắm vào tế bào phân chia nhanh, miễn dịch trị liệu can thiệp trực tiếp vào các cơ chế sinh học nhằm tăng cường khả năng tự vệ của cơ thể chống lại khối u. Hiện nay, nhiều dạng liệu pháp miễn dịch đã được chứng minh hiệu quả trên lâm sàng và được FDA phê duyệt.

Các chiến lược điều trị bao gồm:

• Checkpoint inhibitors: dùng kháng thể đơn dòng để ức chế các điểm kiểm soát miễn dịch như PD-1, PD-L1, CTLA-4, từ đó phục hồi hoạt động của tế bào T chống ung thư.
• Liệu pháp tế bào: tiêu biểu là liệu pháp CAR-T – sử dụng tế bào T biến đổi gene để nhận diện và tiêu diệt tế bào ung thư đặc hiệu.
• Vaccine ung thư: kích thích miễn dịch chủ động nhằm tạo trí nhớ miễn dịch chống lại các kháng nguyên đặc hiệu của khối u.
• Cytokine therapy: sử dụng các cytokine như IL-2, IFN-α để tăng cường hoạt động của tế bào NK và tế bào T.
• Kháng thể đơn dòng đích: ví dụ như trastuzumab (HER2), rituximab (CD20), hoạt động bằng cơ chế phụ thuộc vào miễn dịch.

Các phương pháp trên có thể được dùng độc lập hoặc kết hợp để tạo hiệu ứng cộng hưởng. Ví dụ: kết hợp checkpoint inhibitor với hóa trị giúp tạo nhiều kháng nguyên u hơn, từ đó tăng hiệu quả kích hoạt miễn dịch.

Checkpoint miễn dịch và vai trò trong điều trị

Checkpoint miễn dịch là các protein bề mặt tế bào T có chức năng điều hòa cân bằng hoạt động miễn dịch nhằm tránh hiện tượng tự miễn. Tuy nhiên, tế bào ung thư có thể lạm dụng cơ chế này để “tắt” hệ miễn dịch, đặc biệt là thông qua trục PD-1/PD-L1 và CTLA-4.

Các checkpoint quan trọng:

• PD-1 (Programmed Death-1): khi liên kết với PD-L1 sẽ ức chế hoạt động tế bào T, thường thấy trong ung thư phổi, gan, thận, da.
• CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4): ức chế tín hiệu đồng kích hoạt từ CD28, làm giảm quá trình hoạt hóa tế bào T tại hạch lympho.

Thuốc ức chế checkpoint (immune checkpoint inhibitors – ICIs) như pembrolizumab (anti-PD-1), nivolumab, atezolizumab (anti-PD-L1) và ipilimumab (anti-CTLA-4) đã được phê duyệt cho nhiều loại ung thư giai đoạn tiến xa. Tuy nhiên, tác dụng phụ tự miễn như viêm đại tràng, viêm gan, viêm tuyến giáp cũng cần được quản lý nghiêm ngặt.

Chi tiết có thể tham khảo tại NCI – Checkpoint Inhibitors.

CAR-T và liệu pháp tế bào T

Liệu pháp CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-cell therapy) là phương pháp sử dụng tế bào T của chính bệnh nhân, được chỉnh sửa gene để mang thụ thể nhân tạo (CAR) nhận diện kháng nguyên ung thư. Sau khi được tăng sinh ngoài cơ thể, tế bào này được truyền lại vào bệnh nhân để tiêu diệt tế bào ung thư.

Các thế hệ CAR-T hiện nay đã cải tiến theo hướng:

1. Thế hệ 1: chỉ có vùng nhận diện kháng nguyên
2. Thế hệ 2: thêm vùng đồng kích hoạt CD28 hoặc 4-1BB
3. Thế hệ 3: thêm tín hiệu bổ sung tăng hiệu quả miễn dịch

CAR-T đã được FDA chấp thuận điều trị:

• Acute lymphoblastic leukemia (ALL) – trẻ em và người lớn
• Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)
• Multiple myeloma (qua tế bào BCMA)

Thách thức lớn nhất với CAR-T là chi phí điều trị cao, nguy cơ hội chứng giải phóng cytokine (CRS), độc tính thần kinh và giới hạn trong điều trị ung thư rắn. Nghiên cứu đang tập trung khắc phục những hạn chế này qua liệu pháp CAR-NK và các vector điều hòa gene.

Xem thêm tại FDA – CAR-T Cell Therapy Approval.

Hạn chế và thách thức trong miễn dịch trị liệu

Dù nhiều hứa hẹn, miễn dịch trị liệu vẫn đối mặt với những rào cản lớn trong thực hành lâm sàng:

• Chỉ khoảng 20-30% bệnh nhân có đáp ứng tốt với checkpoint inhibitors
• Xuất hiện cơ chế đề kháng như mất biểu hiện kháng nguyên đích, đột biến MHC-I, tăng tế bào Treg
• Tác dụng phụ nghiêm trọng như viêm cơ tim, viêm ruột, viêm phổi do miễn dịch
• Chi phí điều trị cao, hạn chế khả năng tiếp cận tại các nước thu nhập thấp

Để cải thiện, các hướng nghiên cứu hiện tại bao gồm liệu pháp miễn dịch phối hợp (combo immunotherapy), cải tiến công nghệ sinh học (CRISPR, neoantigen prediction), và phát triển vector nano mang thuốc miễn dịch chính xác đến mô khối u.

Tiềm năng phát triển và hướng nghiên cứu tương lai

Miễn dịch ung thư đang tiếp tục là trọng tâm trong nghiên cứu ung thư hiện đại, với tiềm năng mở rộng đáng kể. Các chiến lược tương lai bao gồm:

• Thiết kế vaccine cá thể hóa dựa trên neoantigen cụ thể từng bệnh nhân
• Ứng dụng AI/machine learning để dự đoán đáp ứng miễn dịch và tối ưu hóa trị liệu
• Tích hợp liệu pháp miễn dịch với các trụ cột điều trị truyền thống: hóa trị, xạ trị, liệu pháp đích

Đặc biệt, việc kiểm soát ung thư thông qua phòng ngừa miễn dịch – như tiêm vaccine HPV và HBV – đang chứng minh hiệu quả to lớn trong giảm tỷ lệ mắc ung thư cổ tử cung, gan và hậu môn. Đây là minh chứng rõ ràng cho tiềm năng phòng ngừa dài hạn của miễn dịch học ung thư.

Tài liệu tham khảo

1. National Cancer Institute – Immunotherapy
2. Chen & Mellman (2013), Oncology Meets Immunology – Cell
3. FDA – First CAR-T Cell Therapy Approval
4. Cancer Research Institute – Immunotherapy Research
5. Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. (2018). Cellular and Molecular Immunology. 9th ed. Elsevier.
6. Fridman WH, Zitvogel L, Kroemer G. (2017). The immune contexture in cancer prognosis and treatment. Nat Rev Clin Oncol.